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格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊) Novartis Pharma Stein AG
批准文号:注册证号H20100238
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药品名称:

通用名称:甲磺酸伊马替尼胶囊
英文名称:imatinib mesylate
商品名称:格列卫

成分:

本品主要成分为甲磺酸伊马替尼。

性状:

甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐,分子式为C29H31N7O·CH4SO3,分子量为589.7。

适应症:

本品用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期﹑加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。

规格:

本品胶囊内容物为白色至类白色粉末﹐每粒o.1g﹐每盒120粒。

用法用量:

1. 开始剂量:对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者,甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为6o0 mg/日。对干扰素治疗失败的慢性期患者,以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者,推荐剂量为4o0 mg/日,均为每日1次口服,宜在进餐时服药,并饮一大杯水,只要有效,就应持续服用。2. 如果血象许可,没有严重药物不良反应,在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到60o mg/日,或从6o0 mg/日增加到800 mg/日(40o mg,分2次服用):疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应,已取得的血液学反应重新消失。3. 下列情况中必须调整剂量:如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留),宜停药,直到不良反应消失,随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。4. 严重肝脏毒副作用时剂量的调整:如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍,宜停药,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。5. 中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整:加速期或急变期:如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞

注意事项:

1. 一开始治疗就应由对慢性粒细胞白血病有治疗经验的医师进行。2. 大约有1-2%服用甲磺酸伊马替尼的患者发生严重水潴留(胸水,浮肿,肺水肿和腹水)﹐因此建议定期监测体重﹐如用药过程中体重出乎意料地快速增加﹐应作详细检查﹐必要时采取适当支持治疗和处理措施。3. 水潴留可以加重或导致心衰﹐目前尚无严重心衰者(按纽约心脏学会分类法的III-IV级)临床应用甲磺酸伊马替尼的经验。对这些患者用本药要谨慎。4. 肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的量可能会增加﹐有肝功损害者慎用本药。5. 有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。6. 临床前研究表明﹐甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。7. 甲磺酸伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象﹐第2个月每2周查1次﹐以后则视需要而定(如每2-3个月查1次)。若发生严重中性粒细胞或血小板减少﹐应调整剂量。8. 开始治疗前应检查肝功能(包括转氨酶,胆红质和碱性磷酸酶)﹐随后每月查1次或根据临床情况决定﹐必要时宜调整剂量。9. 对驾驶员和机器操纵者能力的影响 尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力可能发生的影响的信息和资料。

不良反应:

1. 多数患者在服用该品期间会出现一些不良反应,但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病本身也会产生症状,常难以明确它们的因果关系。2. 在CML的临床试验过程中,因药物相关的不良反应而停药者,在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1%,加速期中约占2%,急变期占5%。3. 在GIST临床试验中,因药物相关的不良事件而停药者占3.4%。4. CML和GIST病人发生的不良反应相似,只有两种例外:GIST病人发生骨髓抑制较少,肿瘤内出血仅在GIST病人中观察到。5. 在CML和GIST病人中,最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心(50~60%),呕吐,腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑,这些不良事件均容易处理。6. 所有研究中均报告有浮肿和水潴留,发生率分别为47~59%和7~13%,其中严重者分别为1~3%和1~2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别报告,与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的报告。这些事件通常可采用暂停使用该品、使用利尿剂或给予其它支持治疗而得以缓解。但是个别患者情况严重,甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床情况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系,多见于剂量>600mg/天时。7. 当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时,可发生一过性的肝毒性,如转氨酶升高及高胆红素血症。按系统器官分类及发生的频度,将不只是发生于个别患者的不良反应在下面列出。发生率的定义(CIOMS分类法)为:很常见:>1o%。常见:>1%≤10%。不常见:>0.1%≤1%。罕见:>0.01%≤0.1%。非常罕见≤0.01%。(1) 全身性异常。很常见:周围浮肿(56%)、疲劳(15%)。常 见:水潴留、发热、疲劳、畏寒。不常见:不适、出血。罕 见:全身水肿。(1) 传染病/感染。不常见:败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染和胃肠炎。(2) 血液与淋巴系统异常。很常见:中性粒细胞减少(14%)、血小板减少(14%)和贫血(11%)。常 见:发热性中性粒细胞减少。不常见:全血细胞减少、骨髓抑制。(3) 代谢和营养失衡。常 见:食欲不振、体重增加、淋巴细胞减少、NK细胞降低。不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、体重减轻。罕 见:高钾血症,低钠血症。(4) 精神异常。不常见:抑郁、焦虑、性欲降低。罕 见:意识模糊。(5) 神经系统异常。很常见:头痛(11%)。常 见:头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛。(6) 记忆损害。罕 见:脑水肿、颅内压增高、惊厥。(7) 眼部异常。常 见:结膜炎、流泪增多、视力模糊。不常见:眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿。罕 见:黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血、玻璃体出血、青光眼。(8) 耳和迷路异常。不常见:头晕、耳鸣。(9) 心脏异常。不常见:心力衰竭、肺水肿、心动过速。罕 见:心包积液、心包炎、心包填塞。(10) 血管异常。不常见:血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷。罕 见:血栓/栓塞。非常罕见:过敏性休克。(11) 呼吸道、胸和纵隔异常。常 见:鼻衄、呼吸困难。不常见:胸腔积液、咳嗽、咽喉痛、急性呼吸衰竭。罕 见:肺纤维变性、间质性肺炎。(12) 消化系统异常。很常见:恶心(51%)、呕吐(25%)、腹泻(25%)、消化不良(13%)、腹痛(14%)。常 见:腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡。不常见:胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干。罕 见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔、胰腺炎。(13) 肝胆系统异常。常 见:肝酶升高。不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症。罕 见:肝衰竭。非常罕见:肝坏死。(14) 皮肤和皮下组织异常。很常见:周身浮肿(32%)、皮炎/湿疹/皮疹(26%)。常 见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗。不常见:瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹。罕 见:血管神经性水肿、小疱疹、Stevens-Johnson综合征、急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet 综合征)。(15) 骨骼肌、结缔组织和骨异常。很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36%)、骨骼肌肉痛(14%)。常 见:关节肿胀。不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬。罕 见:无血管性坏死/髋关节坏死。(16) 肾和泌尿系统异常。不常见:肾衰、肾区痛、尿频、血尿。(17) 生殖系统和乳房异常。不常见:男性乳房女性化、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、乳头疼痛、性功能障碍。8. 研究中的检查不常见:体重减轻9. 实验室检查异常(1) 所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以>750毫克/日的大剂量时发生率为高(I期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于病期,3或4度的中性粒细胞减少(ANC

禁忌:

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

药物相互作用:

1. 可改变甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物:(1) CYP3A4抑制剂:健康志愿者同时服用单剂酮康唑(CYP3A4抑制剂)后,甲磺酸伊马替尼的药物暴露量大大增加(平均最高血浆浓度和曲线下面积可分别增加26%和40%,因此同时服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、红霉素和克拉仙)时必须谨慎。(2) CYP3A4诱导剂:在临床研究中发现,同时给予苯妥英药物后,甲磺酸伊马替尼的血浆浓度降低,疗效减低。其它诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥和含有St John麦汁浸膏制剂等,可能有类似问题,但尚未进行专门研究,因此同时服用这些药物时须谨慎。2. 甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度: (1) 甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。当同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物(如环孢素、哌咪清)时应谨慎。甲磺酸伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物(如苯二氮类、双氢吡啶、钙离子拮抗剂、和HMG-COA还原酶抑制剂等)的血浆浓度。(2) 在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下,甲磺酸伊马替尼还可在体外抑制细胞色素P450异构酶CYP2D6的活性,因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时,有可能增加全身与CYP2D6底物的接触量,尽管尚未作专门研究,用药时仍应谨慎。(3) 甲磺酸伊马替尼在体外还可抑制CYD2C9和CYD2C19的活性,同时服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时,若同时在用双香豆素,宜短期监测凝血酶原时间。3. 应告知病人避免使用含有扑热息痛的非处方药和处方药。

孕妇及哺乳期妇女用药:

1. 妊娠、动物研究表明本药对生殖系统有毒性作用﹐但目前尚缺乏孕妇使用的资料﹐对胎儿可能的毒性目前不详。除非使用后可能的好处大于对胎儿/婴儿的危害﹐否则妊娠期间不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼﹐必须告诉其对胎儿可能的危害。生育期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应劝其同时进行有效的避孕。2. 哺乳、在动物实验中﹐甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出﹐但未进行过人体研究﹐用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。

儿童用药:

个别样本中﹐儿童血浆浓度可升高1.5- 2倍﹐这一数据尚不足以作为推荐儿童药物剂量的依据。

老年用药:

已知肌酐清除率可随年龄老化而降低,而年龄对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。

药物过量:

剂量超过800 mg的经验尚少,也无剂量过量的病例报告。若发生过量,应密切观察病人,并给予适当的支持治疗。

药理毒理:

作用机制/药效学特性 伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶,能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。 此外,伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF),c-Kit受体的酪氨酸激酶,从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。 胃肠道间质肿瘤(GIST)细胞表达活性kit突变,体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。 临床前和临床资料提示,某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。 临床前安全性数据 在经伊马替尼长期治疗后,大鼠机会性感染的发生率增加,并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。 致突变性 在一项体外细菌(Ames test) 实验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤实验)和一项体内大鼠微核实验中,伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片(clastogenicity)分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变),当代谢激活时,发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性,其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤实验中也呈阳性。 生殖毒性 一项生殖力实验中, 连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天),睾丸和副睾的重量减轻, 同时精子的活动度降低。狗口服剂量>30mg/kg时,也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生殖力研究中,交配和孕鼠的数量没有变化, 但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时,植入后胎儿的死亡明显增加,同时活胎数降低.  在一项大鼠围产期的发育研究中,口服给予45mg/kg/天,死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量,从出生到终点解剖,平均体重降低。F1代的生殖力没有受到影响,但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加, 同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天,F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4),是没有毒性作用的剂量水平。 在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用,该剂量约相当于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出,以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。 致癌性 尚未进行致癌研究。

药代动力学:

该品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的,剂量范围在25~1000毫克。 该品剂量在25~1000毫克范围内,其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量间存在比例性关系。重复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明,性别对药代动力学无影响,体重的影响也可略而不计。 吸收 胶囊剂的平均绝对生物利用度为98%,口服一次该品后血浆AUC的变异系数波动在40~60%之间。与空腹时比较,高脂饮食后本药吸收率减少甚微(Cmax减少11%,tmax延后),AUC略减少(7.4%)。 分布 约95%与血浆蛋白结合,绝大多数是与白蛋白结合,少部分与α-酸性糖蛋白结合,只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高,分布容量为4.9 l /千克体重,但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高,中枢神经系统中摄取水平低。 代谢 人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物,在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂,因此,可影响同时给予药物的代谢(见【药物相互作用】)。 消除 甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时,其活性代谢产物半衰期为40小时,7天内约可排泄所给药物剂量的81%,其中从大便中排泄68%,尿中排泄13%。约25%为原药(尿中5%,大便中20%),其余为代谢产物,在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。 特殊病人群的药代动力学 给予同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST病人的人群药代动力学研究,伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除(CL/f),正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。

贮藏:

30℃以下保存。

包装:

本品胶囊内容物为白色至类白色粉末﹐每粒o.1g﹐每盒120粒。

有效期:

30个月

执行标准:

进口药品注册标准JX20090274

企业名称:

Novartis Pharma Stein AG

是否处方药:

是否医保:

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